膦催化的不对称[4+4]环化构建手性八元环结构

膦催化的不对称[4+4]环化构建手性八元环结构

有机化学

作者：X-MOL

2018-01-18

不对称的膦催化在过去的十年内取得了很多突破性进展，有机膦催化的[3+2]、[4+2]、[4+1]等环加成反应已成为合成五元或六元环化合物的强有力工具。但关于七元环或八元环这样的中等环系化合物的合成，特别是手性合成尚无报道。目前极为有限的研究主要致力于七元环化合物的合成，而手性膦催化八元环结构的合成尚未实现。

近年来，新加坡国立大学的卢一新教授（点击查看介绍）课题组首次将α取代的联烯酮应用于膦催化反应，实现了α取代联烯酮的不对称[4+2]环化反应，从而构建一系列氧/氮杂的手性六元环化合物（J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 54; Org. Lett., 2016, 18, 2138; Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 5059; Org. Lett., 2017, 19, 4126; Org. Lett., 2017, 19, 3111）。最近，该课题组首次实现了有机膦催化手性八元环结构的合成。利用α取代的联烯酮和α,β-不饱和亚胺作为底物，在氨基酸衍生的手性膦催化下，[4+4]环化反应能够有效地进行，从而得到含有苯并呋喃/吲哚结构的八元氮杂环。该反应具有条件温和、底物适用性好、收率高等优点，产物ee值大多在98%以上。相关论文发表于Angew. Chem. Int. Ed.，第一作者为新加坡国立大学的博士研究生倪幻真。

作者首先选择不饱和亚胺1a和α-甲基取代的联烯酮2a作为底物对反应条件进行筛选，确定了最佳的催化剂为L-苏氨酸衍生的二肽膦4b。在最佳条件下，作者对底物的普适性进行考察，不同芳基取代的α,β-不饱和亚胺都能高效地得到目标产物，ee值大多都在98%左右。随后，作者对联烯酮的底物适用范围进行考察，不同芳基取代的联烯酮都能得到很好的反应结果。烷基取代的联烯酮由于活性太低，反应产率和ee值都大幅度下降。此外，为了进一步展示该[4+4]环加成方法的适用性，作者初步研究了α,β-不饱和亚胺6与联烯酮2a的环加成反应，高效得到了含有吲哚结构的氮杂八元环，ee值都在95%以上。

Figure 1. the formal [4+4] annulation of the allene ketone 2a with different α,β-unsaturated imines (1)

Figure 2. the formal [4+4] annulation of the α,β-unsaturated imine 1a with different allene ketones (2)

Figure 3. formal [4+4] annulation of α,β-unsaturated imines (6) with 2a

最后，作者提出了反应可能的机理。联烯酮经膦催化剂亲核进攻得到两性离子中间体A，其γ异构体对不饱和亚胺进行共轭加成，得到中间体B。由于Ts保护基的位阻较大，氮离子直接进攻联烯的β-C受到抑制，再加上β'-C上的H具有酸性，容易去质子化，从而发生分子内的质子转移得到中间体C。异构化形成的中间体D随后发生质子转移以及分子内共轭加成得到最终的产物。

Figure 4. reaction mechanism

该论文作者为：Huanzhen Ni, Xiaodong Tang, Wenrui Zheng, Weijun Yao, Nisar Ullah, Yixin Lu

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Enantioselective Phosphine-Catalyzed Formal [4+4] Annulation of α,β-Unsaturated Imines and Allene Ketones: Construction of Eight-Membered Rings

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 14222, DOI: 10.1002/anie.201707183

导师介绍

卢一新

http://www.x-mol.com/university/faculty/4384